斗南鎮是由台灣原住民洪雅族（平埔族之一支）的他里霧社社名名音譯而來，而猴悶社是現在本鎮將軍里溫厝角，位於嘉南平原。

斗南於明鄭時期便已經有漢人前來開墾，乾隆年間逐年市街。是雲林地方最早開發地方。清治時期時先屬諸羅縣轄下的他里霧社，清光緒十二年因雲林縣建縣改隸雲林縣，為十六保之一，轄本鎮及古坑鄉湳仔、麻園、虎尾鎮惠來厝過溪仔，大埤鄉埔羌崙等計五十八庄。

日治時代初期，初置他里霧支廳，在日本統治早期的兒玉源太郎總督，後藤新平民政長官時代，曾發生過稱為他里霧事件的殺害降俘事件(又名歸順會場事變)。

1897年（明治三十年）因應街庄長設置辦法之訂定改隸斗六廳。1907年（明治四十年）改隸嘉義廳。 1910年（明治四十三年），設他里霧區，置他里霧區長役場。1920年10月1日（大正九年），地方制度改革，改名為「斗南」，隸屬於台南州斗六郡。

進入中華民國統治時期以後，1946年（民國35年）1月11日成立斗南鎮公所。1950年（民國39年）10月25日改屬於雲林縣。

斗南名稱的由來有二個說法，一說是位於斗六以南故稱斗南；另一說是他里霧的原音和日本的一個地方斗南藩（となみ，tonami。現青森縣陸奧市斗南丘）很像所以改為斗南。